Как тестируют вакцины и лекарства?
Морфин, героин, эфедрин, мышьяк и свинец раньше продавались как лекарства от кашля, боли или воспаления. Тестировать их пришлось детям, беременным женщинам и остальным пациентам. Альтернативны тогда не было.
Чуть позже стало понятно, что ставить вопрос: будем лечить или пусть живёт, — не гуманно. Постепенно появилась сложная, долгая и дорогостоящая процедура испытания медицинских препаратов.
Сейчас от появления прототипа нового лекарства или вакцины до их регистрации в качестве медицинских препаратов проходит около 10-12 лет испытаний. Но и после обретения торгового названия и своего места на аптечной полке препарат многократно проверяют, корректируют показания, противопоказания и перечень побочных действий.
Вакцины от коронавируса не пустили по этому длинному пути. В связи с пандемией, их регистрируют по ускоренной процедуре и выпускают в гражданский оборот. Из всех этапов испытаний эти препараты проходят только первые два, где задействованы животные и совсем небольшая группа добровольцев из числа людей.
Давайте разбираться, что и как проверяют!
Опыты на животных — проверка на вредность
Доклинические испытания — это масштабный этап исследования кандидатов в лекарства и вакцины. Он может длиться до 10 лет и проводится преимущественно на животных.
Некоторые тесты традиционно выполняют на культурах клеток, бактериях, мухах дрозофилах или аквариумных рыбках. В продвинутых лабораториях отдельные эксперименты научились моделировать в виртуальной реальности. Однако основные испытуемые — это грызуны: мыши, крысы, хомяки, морские свинки и кролики. Ряд тестов требует участия более крупных млекопитающих: собак, обезьян, реже — мини-пиги, кошек, хорьков и др.
Цель доклинических исследований:
Важнейший аспект доклинических испытаний — проверка вещества на вредность. Определяют, какие органы и ткани животных оказываются более подвержены действию препарата? Какие побочные эффекты вызывает вещество?
Сначала препарат вводят с короткими 3-6-часовыми промежутками в течение суток и отслеживают результаты острой токсичности. Затем приступают к тестированию хронической токсичности. Эта часть исследования зависит от предполагаемой продолжительности лечебного курса у человека и может длиться от нескольких недель до года и более. У вакцин длительность зависит от схемы введения первых доз и последующей ревакцинации.
Далее испытывают влияние препарата на фертильность у самцов и самок животных. Определяют эмбриотоксичность и фетотоксичность — отрицательное влияние вещества на эмбрион, плод, а также отслеживают рост и развитие детёнышей после рождения.
Отдельно изучают мутагенность — способность вызывать мутации у взрослого животного и канцерогенность — вероятность злокачественных опухолей.
Сведения о канцерогенности вещества обязательно необходимы для получения разрешения на клинические исследования в нашей стране. Лекарства, которые будут продаваться без рецепта или предназначенные для длительного использования тестируются с особой тщательностью. Например, гормональные препараты проходят тестирование на канцерогенность около 7-10 лет, и подопытными, помимо крыс и мышей, должны быть собаки или обезьяны.
Данные проверки на вредность являются опорными для последующих экспериментов. Существуют коэффициенты пересчёта доз исходя из массы тела. Ориентируясь на эти цифры, можно проецировать влияние препарата на человека.
Второй аспект доклинических исследований — фармакокинетика — путь, который проделывает вещество в организме: как всасывается, как распределяется, вступает ли в химические превращения, какими органами и с какой скоростью выводится. Знание фармакокинетики позволяет точнее подобрать эффективную дозу для человека, выбрать оптимальную форму введения препарата в организм: через рот или с помощью инъекций.
Третий вопрос, на который отвечают лабораторные изыскания — предположительная эффективность кандидата в лекарства. Методология этой части исследования значительно отличается в зависимости от целевой сферы применения вещества. Например, при тестировании нейролептиков у животных исследуют их поведенческие реакции и двигательную активность. Для тестирования сердечных лекарств проводят испытания на собаках, кошках или обезьянах, у которых искусственно нарушают кровообращение сердца, имитируя стенокардию.
На территории России принят единый стандарт проведения доклинических исследований — ГОСТ 33044-2014, который соответствует международному стандарту GLP (Good Laboratory Practice — «Надлежащая лабораторная практика»). Только успешно прошедшие все фазы доклинических исследований кандидаты допускаются к изучению на людях, в среднем это 2 вещества из 100, остальные отбраковываются как слишком вредные или неэффективные. С учетом этих цифр трудно переоценить значение лабораторных животных в медицинской науке.
Ковидные вакцины прошли этот этап исследований, но продолжительность его была значительно короче положенного.
Испытания на добровольцах: 1 фаза
«По-взрослому» будущие лекарства испытывают на здоровых и больных людях, которые должны добровольно выразить своё согласие на участие в эксперименте после того, как ознакомятся со всеми «за» и «против». Для здоровых людей аргументом «за» чаще является финансовая заинтересованность — за участие в клинических исследованиях можно заработать в среднем 15-20 тысяч рублей.
Здоровых добровольцев привлекают на клинические исследования 1 фазы. Группа подопытных здесь не более 100 человек. Людям дают различные дозы препарата и динамически определяют его концентрацию в крови, отслеживают побочные действия и их связь с дозой.
В 1 фазе клинических исследований уточняют максимальную безопасную дозировку у человека. На этом этапе отсеиваются около 30% веществ.
Быстрым и дешёвым видом клинического испытания является исследование на биоэквивалентность. Такие тесты применяют для регистрации дженериков — копий оригинальных лекарственных препаратов, но не вакцин.
Исследования биоэквивалентности проводят на небольшой группе из 12-24 здоровых добровольцев. Испытуемым вводят новый препарат и в течение 1-2 дней берут пробы крови с определённым интервалом. После измерения концентрации вещества в крови строят график и сравнивают его с таковым у оригинального лекарства.
Успешные испытания биоэквивалентности позволяют считать схожими данные о токсичности и эффективности воспроизведённой копии и оригинального препарата. Таким образом, производитель дженерика не тратит время и деньги на полный цикл исследования лекарственного препарата. Всё, что нужно — это доказать идентичность оригинальному лекарству.
2 фаза клинических исследований
Это исследование на группе больных из 100-200 человек. Для испытания вакцин на 2 фазу набирают добровольцев с разным состоянием здоровья, в том числе с хроническими заболеваниями.
Люди с различными заболеваниями обычно становятся участниками 2 фазы испытаний по рекомендации врача. Медицинское обследование на протяжении эксперимента, все виды лечения по профилю исследования в этом случае бесплатные. Для некоторых пациентов участие в клинических испытаниях — это шанс отстоять свою жизнь у смертельного заболевания, так как получить ещё незарегистрированный и потенциально более эффективный лекарственный препарат другим путём невозможно.
Во время 2 фазы препарат используют в терапевтических дозировках и оценивают его эффективность, а также выявляют оставшиеся незамеченными ранее побочные эффекты.
Требования к качеству 2 фазы значительно выше. В идеале это рандомизированные двойные слепые исследования с плацебо-контролем.
Рандомизированные — значит всех участников делят на группы случайным образом, а не по желанию врача. Одна из групп будет получать вместо лекарства пустышку — плацебо.
Двойное слепое — значит ни пациенты, ни врачи, участвующие в эксперименте, не будут знать о том, кто какое лечение получает. Для этого плацебо и традиционные препараты должны выглядеть одинаково, а данные о них и пациентах шифруются.
Если препарат оказался эффективнее плацебо, лекарство допускают до следующего этапа. Отсев на этом этапе — около 70% вступивших в него веществ.
Собственно, преодолев это этап испытаний, вакцины от коронавируса получают сейчас временную регистрацию на особых условиях и поступают в поликлиники и прививочные пункты для свободной вакцинации населения. Хотя по правилам мирного времени впереди ещё главные тесты.
3 фаза клинических испытаний
Самая ответственная для кандидата. Успешно прошедшие его получают постоянную регистрацию в качестве лекарственного препарата.
В 3 фазе участвуют от нескольких сотен до 3000 людей с соответствующим заболеванием — для тестирования лекарств или с разным состоянием здоровья — для вакцин.
Главная цель — сравнить эффективность вещества с уже имеющимися препаратами или методами лечения. При испытании вакцины — получить данные по эффективности и безопасности на большой группе людей, так как результаты наблюдений за одной-двумя сотнями испытуемых могут совсем не соответствовать тому, что получится при массовой вакцинации.
Кроме того, важно отследить долгосрочные результаты использования препарата у людей.
Исследование, как и в предыдущей фазе, должно соответствовать рандомизированному с двойным ослеплением. Каждый участник исследования подписывает договор, в котором указаны все риски, а также условия эксперимента. Организация, которая проводит клинические исследования обязана застраховать жизнь и здоровье каждого участника исследования за собственный счёт. Сумма страховки составляет от 300 тысяч до 2 млн в случае смерти.
Заключительный этап испытаний преодолевают в среднем не более 30% кандидатов. Однако и после регистрации лекарства продолжают тестировать.
Необязательный этап — 4 фаза
4 фаза — это исследования зарегистрированного препарата, который уже используется в качестве лекарства. Положительные результаты 4 фазы клинических испытаний обычно используются фирмой производителем в маркетинговых целях, отрицательные часто умалчиваются и не публикуются.
Пострегистрационные исследования не являются обязательными. Они необходимы, когда есть потребность расширить показания для применения лекарства, если обнаружились его дополнительные полезные свойства.
Иногда компании-производители проводят дополнительные исследования в пострегистрационном периоде для того, чтобы привести досье препарата к единому международному стандарту. То есть выполняют те исследования, которые ранее были необязательны или невозможны.
Резюме от НаПоправку
Результаты доклинических испытаний на животных и трёх фаз исследований на людях — это солидное досье для любого лекарства или вакцины. Однако даже при таком серьёзном отборе в ряды зарегистрированных препаратов могут просачиваться сомнительные средства.
Чем старше лекарственное средство, тем лучше изучено его влияние на здоровье человека, меньше риск неприятных «сюрпризов». Однако по соотношению пользы и количества побочки старые лекарства нередко уступают вновь зарегистрированным, чьи отдалённые эффекты нам ещё предстоит испытать на себе.
Поэтому пить лекарства без необходимых на то оснований — это риск, пусть небольшой, но неоправданный. Как лечение, так и профилактика — не должны быть тяжелее болезни.
Что касается вакцины от коронавируса — это «кот в мешке», с которым связано много надежд. Мы попытались взвесить риск и пользу от прививки для каждого из нас в этой статье.
С помощью сервиса «НаПоправку» можно легко записаться к врачу или на любую медицинскую услугу.
Что вы думаете?